Hoog cholesterol – Dick Bijl reageert op kritiek uitzending

Volgens de Nederlandse specialistenverenigingen van internisten, cardiologen en kinderartsen, alsmede huisartsen, werd de relatie tussen LDL-cholesterolverlaging en hart- en vaatziekten en sterfte in die uitzending in twijfel getrokken. Ook werd getwijfeld aan de wetenschappelijke onderbouwing van het verlagen van het LDL-cholesterol bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH). Men schrikt niet voor grote woorden als 'onwetenschappelijk', 'smadelijk' en 'gevaarlijk'.

Zij menen hun kritiek te kunnen onderbouwen door te verwijzen naar een artikel van Luirink et al. in het New England Journal of Medicine van 2019 (noot 1). Het is een van de grootste onderzoeken op dit gebied, en naar het oordeel van de briefschrijvers goed uitgevoerd onderzoek, dat een belangrijke bijdrage kan leveren aan de kennis over deze aandoening.

De onderzoekers concluderen dat als behandeling van FH met statines wordt begonnen op de kinderleeftijd, de progressie van aderverkalking (atherosclerose) wordt vertraagd en het risico op hart- en vaatziekten op volwassen leeftijd vermindert. 

Wat is bewijs?

Het is al meermalen aan de orde geweest, ook in Radar, dat er verschillende categorieën van bewijs bestaan voor wetenschappelijk onderzoek met medicijnen. De hoogste categorie is het gerandomiseerde, bij voorkeur dubbelblinde, en placebogecontroleerde onderzoek. Dit type onderzoek geeft de beste garantie dat de effecten van een behandeling vrijwel zeker alleen door het medicijn worden veroorzaakt.

Fabrikanten van nieuwe medicijnen moeten de werking ook in dit type onderzoek aantonen. Ik herhaal: dit type onderzoek levert dus het beste wetenschappelijke bewijs. Observationeel onderzoek vertegenwoordigt een lage categorie van wetenschappelijk bewijs. 

Onvoldoende garantie voor kwaliteit

Luirink en collega's concluderen dat als bij patiënten met FH met statinetherapie wordt begonnen tijdens de kindertijd, de toename van de dikte van de halsslagader vertraagd en het risico op hart- en vaatziekten op volwassen leeftijd vermindert. Bovendien beweren de onderzoekers dat hun studie, met betrekking tot LDL-cholesterolverlaging, een sterke onderbouwing is voor niet alleen 'hoe lager hoe beter' maar ook voor 'hoe jonger hoe beter'.

Het onderzoek zou dus een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan de kennis, althans als dat onderzoek volgens de regels der kunst is uitgevoerd. En daar schort het een en ander aan. Het feit dat het onderzoek is gepubliceerd in een toonaangevend tijdschrift is onvoldoende garantie voor kwaliteit.

Eerst benadruk ik nog eens dat het woord 'wetenschappelijk', dat meermalen in de brief wordt gebruikt, niet hetzelfde is als het beste wetenschappelijke bewijs. En alleen daarop zouden artsen hun voorschrijfgedrag moeten baseren. 

Belangrijke tekortkomingen onderzoek Luirink

In het artikel beschrijven de onderzoekers de effecten bij de ouders van de kinderen. Maar in het onderzoeksplan werd daar in het geheel geen melding van gemaakt. Deze ouders hebben hart- en vaataandoeningen voor het veertigste levensjaar gehad. Zij hadden waarschijnlijk dus een ernstiger vorm van de ziekte, een reden te meer om ze niet als controlegroep te willen.

En het wordt des te ongeloofwaardiger als die ouders te maken hebben gehad met minder goede medische zorg, slechtere socio-economische omstandigheden en andere omgevingsstressoren.
Verbeteringen in gezondheidszorg op zich en de afname van sterfte door hart- en vaatziekten in de tijd maken het extra twijfelachtig om ouders als controlegroep te gebruiken.

Weinig betrouwbare conclusies

Aangezien de conclusies van de auteurs, over de vermindering van cardiovasculaire incidenten en overlijden als gevolg van cardiovasculaire oorzaken, afhankelijk zijn van de vergelijking met de getroffen ouders als controles, zijn hun conclusies niet gerechtvaardigd.

 De onderzoekers beschrijven voorts niet hoeveel patiënten zij wilden onderzoeken, niet in het plan en ook niet in het gepubliceerde artikel. Dit is ongebruikelijk en mogelijk is het in het geheel niet vooraf berekend. De onderzoekers baseren de therapietrouw van de patiënten op zelf-rapportage gedurende zo'n twintig jaar. Het is bekend dat dergelijke zelfrapportages weinig betrouwbaar zijn en dat ze de resultaten vertekenen in positieve richting.

Belangenconflicten

Het is ook bekend dat onderzoekers met financiële belangenconflicten met de farmaceutische industrie positiever rapporteren over de producten van hun sponsors dan onderzoekers zonder die belangenconflicten. Daarom is het belangrijk dat auteurs hun financiële relaties verklaren in het oorspronkelijke artikel.

In plaats daarvan, verklaren de auteurs slechts dat er geen commerciële steun voor hun studie was. Dit zou kunnen suggereren dat zij zelf vrij zijn van financiële belangenconflicten. Maar dat is niet het geval. Dr Kastelein bijvoorbeeld ontvangt financiering van verschillende farmaceutische bedrijven die cholesterolverlagende medicijnen produceren.

Deze financiële belangenconflicten moeten transparant worden aangegeven in de tekst van het oorspronkelijke document. De onderzoekers benoemden een 'onafhankelijke' deskundige voor de proef in het protocol (dr. G Kees Hovingh), die in 2018 financiële vergoedingen ontving van Amgen Inc, Regeneron / Sanofi, en Pfizer met betrekking tot PCSK9-remmers, en institutionele onderzoeksfinanciering in verband met PCSK9-remmer van Amgen Inc, Sanofi, Eli Lilly, en Pfizer, fabrikanten van statines.

Geen klinisch bewijs voor hypothese

De onderzoekers stellen dat hun studie een validatie is van de 'hoe lager hoe beter'-hypothese voor LDL. Deze hypothese werd gelanceerd op basis van theoretische veronderstellingen en klinische onderzoeksgegevens. Toch is er geen klinisch bewijs voor 'hoe lager hoe beter' uit gerandomiseerde studies. Dit is in de uitzending van Radar van mei 2019 aan de orde geweest. Hogere doseringen statines verlagen het LDL-cholesterol weliswaar meer dan lagere, maar gaan niet gepaard met minder overlijden.

Cholesterol is een essentieel onderdeel van de normale fysiologie, niet alleen tijdens ontwikkelingsstadia, maar ook in het volwassen leven. De voordelen en schade van langdurige agressieve cholesterolverlaging bij kinderen zijn niet opgehelderd en daarom moet het toedienen van medicamenteuze therapieën zonder goed bewijs tot een minimum worden beperkt.

Bekende bijwerkingen van statines zijn onder meer spierpijn en spierontstekingen,  en chronische aandoeningen, zoals type 2 diabetes, cognitieve achteruitgang, amyotrofische laterale sclerose (ALS) en hartfalen. 

Ongegronde verklaring

Validatie van de LDL-hypothese en veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van statinetherapie in de kindertijd moet met de hoogste categorie van wetenschappelijke bewijs worden uitgevoerd, dat is dus het genoemde gerandomiseerde onderzoek. De verklaring van de onderzoekers is dan ook ongegrond, omdat zij zich baseren op observationeel onderzoek met de inherente beperkingen. 

Het onderzoek van Luirink et al. kreeg aanzienlijke media-aandacht. Een deskundige beweerde dat het onderzoek een 'call-to-action' was voor artsen en dat het 'immoreel' zou zijn om kinderen statinetherapie te onthouden in het licht van dergelijk 'overweldigend bewijs'. Verder werd gesuggereerd dat statines 'volkomen veilig' waren en dat het 'bijna een misdaad was om deze FH-kinderen en jongvolwassenen' niet te behandelen met statines in het licht van de bevindingen. 

Ernstige problemen met geldigheid studie

Zoals ik heb aangegeven zijn er een aantal ernstige tot zeer ernstige problemen met de interne en externe geldigheid van deze studie, die de conclusies van de auteurs ongeldig maken. De huidige studie bewijst noch toont aan dat het initiëren van statinetherapie tijdens de kindertijd bij patiënten met FH het risico op hart- en vaatziekten op volwassen leeftijd heeft verminderd.

In de discussie stellen de auteurs dat 'op basis van het beschikbare bewijsmateriaal de LDL-hypothese niet langer een hypothese is en als een feit kan worden beschouwd'. Deze verklaring beschouw ik als ongegrond en het groeiende bewijs dat LDL-cholesterol niet causaal is in de ontwikkeling van hart- en vaatziekten wordt gewoon niet genoemd.

Ook het groeiende aantal publicaties en boeken die de cholesterolmythe ontkrachten wordt moedwillig genegeerd door de onderzoekers. Wetenschap bedrijven betekent dat alle relevante onderzoeken moeten worden opgespoord en meegewogen of met redenen omgeven afgewezen.

Het is daarom opmerkelijk dat een high-profile tijdschrift als de New England Journal of Medicine een artikel met zoveel tekortkomingen publiceert. Deze studie maakt geen sterk pleidooi voor 'hoe lager hoe beter' of 'hoe jonger hoe beter' in termen van agressieve LDL-verlaging, noch levert het enig bewijs ten behoeve van statines bij kinderen en adolescenten met FH met betrekking tot langetermijnvoordelen of -schade. Voorschrijvende artsen moeten uiterst voorzichtig blijven met statinebehandeling bij kinderen.

Een tweede onderzoek van belangenverstrengelde onderzoekers

De briefschrijvers komen met een tweede onderzoek waaruit zou blijken dat het verspreiden van onwetenschappelijke en negatieve berichten over cholesterolverlaging ertoe leidt dat ongeveer 10 procent van de mensen stopt met hun medicatie (noot 2). Direct daar achteraan schrijven zij dat mensen die stoppen een verhoogde kans op hart- en vaatziekten hebben. Dit is een ernstig verwijt, want wie bepaalt hier wat onwetenschappelijk is?

Zoals ik al aan heb gegeven oordelen onderzoekers met financiële belangenverstengeling met de farmaceutische industrie positiever over de producten van die fabrikant dan onderzoekers zonder dergelijke conflicten. Het zal dan ook niet verbazen dat de onderzoekers dergelijke conflicterende belangen hebben.

'Sales job' om bang te maken

Een tweede punt betreft de aard van het onderzoek. Het betreft wederom een lage categorie van observationeel onderzoek, waarbij gegevens van enkele gegevensbestanden werden gekoppeld en in verband werden gebracht met negatieve en positieve nieuwsberichten over statines.

Dit onderzoek kan absoluut niet de conclusie onderbouwen die de auteurs trekken. Maar dat geven ze ook aan in het artikel: er kan geen causale gevolgtrekking uit worden afgeleid. Daarvoor hebben zij namelijk in het geheel niet alle factoren in kaart gebracht die van invloed zijn op het krijgen van een hartinfarct en überhaupt of de patiënten kennis hadden genomen van het nieuws.

Ik kan dit artikel niet anders kwalificeren dan als een 'sales job'. Ik begrijp niet dat de verenigingen van de Nederlandse artsen een dergelijk onderzoek accepteert als bewijs, en sterker nog : waarom zij de bevolking hiermee bang proberen te maken. Dat kan toch wel beter naar mijn idee.

Conclusie: term 'wetenschappelijk' misbruikt

Samengevat stel ik dat de onderzoeken waarmee Nederlandse artsen en onderzoekers het programma van Radar bekritiseren van gering wetenschappelijk niveau zijn en doorspekt zijn met conflicterende belangen. Hoe goed bedoeld hun inspanningen zijn met betrekking tot patiënten met FH, zij bedienen zich in discussies niet van de beste wetenschappelijke bewijzen.

Zij misbruiken de term 'wetenschappelijk' en suggereren dat zij het beste bewijs hebben geleverd, hetgeen onjuist is, omdat de onderzoeken talrijke methodologische tekortkomingen vertonen. Zij negeren daarmee het belang van de wetenschap, patiënten en de volksgezondheid totaal.

Het getuigt tevens van uitzonderlijke hoogmoed om op basis van deze onderzoeken woorden te gebruiken als 'smadelijk', 'ondermijnend' en 'gevaarlijk'.

Noot 1: Luirink et al. 20-year follow-up of statins in children with Familial Hypercholesterolemia. New Eng J Med. 2019;181:1547-56.
Noot 2: Nielsen et al. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J. 2016;37:908-16.