Generieke geneesmiddelen zijn geneesmiddelen met dezelfde werkzame bestanddelen in dezelfde concentratie ofwel sterkte en dezelfde farmaceutische vorm (bv. tablet, capsule of drank) als het originele geneesmiddel (merkgeneesmiddel ofwel spécialité).

Generieke geneesmiddelen worden in toenemende mate door Nederlandse apothekers afgeleverd. Thans is bijna drie kwart van alle geneesmiddelen die in de eerste lijn worden afgeleverd van generieke oorsprong. Generieke geneesmiddelen zijn meestal aanzienlijk goedkoper dan het merkgeneesmiddel en mogen worden geproduceerd als het patent van merkgeneesmiddel is verlopen, meestal zo’n 10 jaar na de introductie van het merkgeneesmiddel. Omdat deze geneesmiddelen doorgaans goedkoper zijn dan spécialités (Gebu 2005; 39: 95-101), vormt de omzet van generieke geneesmiddelen slechts 12% van de totale geneesmiddelenkosten.

Preferentiebeleid

De overheid heeft in het verleden generiek voorschrijven bevorderd. Thans wordt door zorgverzekeraars ter bevordering van doelmatigheid en kostenreductie het preferentiebeleid gevoerd waarbij openbare apothekers worden verplicht om bepaalde goedkope doorgaans generieke geneesmiddelen, die door de zorgverzekeraar als het middel van voorkeur (preferent) zijn aangewezen, af te leveren. Zorgverzekeraars hebben sinds de introductie van hun preferentiebeleid de kosten van geneesmiddelen in de eerste lijn weten terug te brengen. Toch maken zeker ook zorgverzekeraars winst met dit beleid.

Bio-equivalentie

Door het voorschrijven en afleveren van generieke geneesmiddelen zijn de geneesmiddelenkosten gedaald. Dat is een positieve ontwikkeling. Om in de handel te mogen worden gebracht, mogen deze goedkopere geneesmiddelen wat betreft de werkzame bestanddelen, de sterkte en de farmaceutische vorm niet afwijken van het originele geneesmiddel. De fabrikant van een generiek middel moet wel bij de registratieautoriteit bewijzen dat dit het geval is. Men spreekt dan van bio-equivalentie. Twee geneesmiddelen zijn bio-equivalent als na toediening van dezelfde dosis de mate en snelheid waarin het geneesmiddel in de actieve vorm in het bloed terechtkomt, gelijkwaardig is. De fabrikant hoeft geen extra onderzoek naar de werkzaamheid en bijwerkingen te doen. Aangenomen wordt dat als bio-equivalentie van het generieke geneesmiddel ten opzichte van de spécialité is aangetoond beide geneesmiddelen even werkzaam zijn en dezelfde bijwerkingen hebben en dus uitwisselbaar zijn.

Samenstelling en uiterlijk

De registratie van generieke geneesmiddelen vindt plaats door de registratieautoriteiten, zoals het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) in Nederland en het European Medicines Agency (EMA) in Europa. Het CBG meldt op haar website dat 'een generiek geneesmiddel volkomen gelijkwaardig is aan het oorspronkelijke geneesmiddel'. Toch kunnen een generiek geneesmiddel en een spécialité verschillen, namelijk wat betreft de samenstelling (hulpstoffen, zoals de vulstof) en het uiterlijk (vorm en kleur). Ofschoon overgevoeligheid voor hulpstoffen in de praktijk nogal eens door patiënten wordt genoemd als reden voor het niet verdragen van een geneesmiddel, zullen de meeste hulpstoffen hooguit in incidentele gevallen overgevoeligheidsreacties veroorzaken, omdat ze inactief zijn. Uitzonderingen zijn bijvoorbeeld tarwezetmeel bij patiënten met coeliakie en glucose of fructose bij patiënten met diabetes mellitus. Bij de registratie van generieke geneesmiddelen is het geen vereiste dat het generieke geneesmiddel dezelfde kleur en vorm heeft als de spécialité. Patiënten herkennen geneesmiddelen aan uiterlijke kenmerken. In de praktijk komt het voor dat geneesmiddelen niet altijd in de originele verpakking worden bewaard. Als door (generieke) substitutie patiënten een andere variant van hetzelfde geneesmiddel krijgen, kan dit verwarrend zijn en tot vergissingen leiden. Dit kan vooral vervelende gevolgen hebben bij geneesmiddelen waar een kleine verandering in dosering een groot effect heeft (in de zin van onder- of overdosering). Dit zijn middelen met een zogenoemde smalle therapeutische breedte.

Kanttekeningen

Ofschoon het principe van bio-equivalentie algemeen wordt geaccepteerd als maat voor uitwisselbaarheid van geneesmiddelen, kan niet voorbij worden gegaan aan een aantal kanttekeningen die een belemmering vormen voor probleemloze generieke substitutie ofwel de onderlinge vervanging van geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof, sterkte en farmaceutische vorm. Zo is er regelmatig discussie of de personen waarbij bio-equivalentieonderzoek wordt uitgevoerd, namelijk gezonde vrijwilligers, wel de juiste is. Gesteld wordt dat bio-equivalentieonderzoek zou moeten worden uitgevoerd bij een groep patiënten waarbij het geneesmiddel in de praktijk wordt gebruikt, maar dit is thans geen vereiste voor registratie. Ook wordt in de huidige situatie het principe van bio-equivalentie ondermijnd doordat er meerdere generieke varianten van één geneesmiddel beschikbaar zijn die bij de markttoelating alleen met de spécialité zijn vergeleken maar niet onderling. Het kan in theorie dus voorkomen dat twee generieke geneesmiddelen beide bio-equivalent zijn aan het originele geneesmiddel, maar onderling niet bio-equivalent zijn.

Bovendien hoeven generieke geneesmiddelen niet hetzelfde uiterlijk of dezelfde verpakking te hebben. Dit kan ertoe leiden dat patiënten minder therapietrouw zijn omdat ze geen vertrouwen hebben in het andere geneesmiddel of dat ze vergissingen maken omdat ze geneesmiddelen moeilijker herkennen. Daarnaast zijn er specifieke gevallen waarin bio-equivalentie niet in alle gevallen een goede maat is voor uitwisselbaarheid, bijvoorbeeld bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. De apotheker mag een geneesmiddel pas substitueren als zowel de patiënt als de arts met de substitutie akkoord gaan. Als een arts een spécialité voorschrijft met de vermelding van het ®-teken, mag de apotheker geen generiek middel afleveren, tenzij zowel de patiënt als de arts hiervoor hun toestemming geven.

Generieke substitutie vermijden

Bij bepaalde aandoeningen dient volgens de Handleiding Geneesmiddelensubstitutie van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) generieke substitutie te worden vermeden. Dat is het geval bij patiënten met epilepsie, de ziekte van Parkinson vanwege de mogelijke verschillen in het effect bij substitutie, bij patiënten met psychosen of een manische episode vanwege een mogelijke wantrouwende attitude bij merkwisselingen, of bij patiënten waarbij er een risico is op afstoting van een transplantatieorgaan. Er is nu bijvoorbeeld met Lyrica® (pregabaline) een opmerkelijke situatie ontstaan waarbij het patent nog geldt voor één bepaalde indicatie. Lyrica® mag niet generiek worden gesubstitueerd voor de indicatie neuropatische pijn. Men zou juist bij deze indicatie geen probleem verwachten (in theorie bij epilepsie wel).

'Biologicals' zijn complexe geneesmiddelen waarvan inmiddels een aantal soortgelijke varianten, de biosimilars, beschikbaar zijn. Een aantal organisaties heeft aangegeven dat biologicals niet zonder meer door biosimilars kunnen worden vervangen.

De eerder genoemde kostendaling in de eerste lijn is het gevolg van het door zorgverzekeraars gevoerde preferentiebeleid. Dit houdt in dat de zorgverzekeraar van een werkzame stof ten minste één voorkeursmiddel, ongeacht de sterkte, de farmaceutische vorm of de fabrikant, aanwijst dat voor vergoeding in aanmerking komt. Deze voorkeursmiddelen worden nogal eens gewijzigd en elke zorgverzekeraar mag andere voorkeursmiddelen aanwijzen. Hierdoor is een situatie ontstaan waarbij patiënten veelvuldig andere generieke geneesmiddelen van hun apotheek kunnen krijgen, hetgeen door de meeste patiënten als onwenselijk wordt ervaren en in de praktijk tot discussies leidt tussen de patiënt, de apotheker en de arts. Ook door leveringsproblemen van preferente middelen worden patiënten vaak geconfronteerd met een merkenwisseling. Zorgverzekeraars selecteren binnen gelijkwaardige middelen niet op basis van wetenschappelijk onderzoek maar op basis van de prijs en baseren zich bij de kwaliteit op het oordeel van de registratieautoriteit die bio-equivalente middelen op de markt toelaat. Niet alleen de registratieautoriteit maar ook de fabrikant zelf en de bevoegde autoriteit (Inspectie voor de Gezondheidszorg IGZ) zijn voor de kwaliteit verantwoordelijk. Door de ruim geformuleerde regelgeving kan het in de praktijk voorkomen dat van een werkzame stof maar één farmaceutische vorm, bijvoorbeeld wel een tablet met vertraagde afgifte maar niet de gewone tablet, of maar één sterkte wordt vergoed. In de polisvoorwaarden van de zorgverzekeraar wordt dit beschreven en de verzekerde (patiënt) gaat hiermee akkoord bij het afsluiten van de verzekering.

Fraude door Ranbaxy

Dat de controle op de kwaliteit van geneesmiddelen kan falen, blijkt uit de in 2013 geconstateerde fraude in de Verenigde Staten door de Indiase firma Ranbaxy. In Nederland stelde de IGZ een onderzoek in naar de chemisch-farmaceutische kwaliteit van het cholesterolverlagende middel simvastatine nadat een aantal zorgverzekeraars dit middel van de firma Ranbaxy, de goedkoopste variant, als preferent aanwees. Hierin concludeert de IGZ dat 'het nog nooit zo moeilijk is geweest om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen nu een groot deel van de medicijnen geïmporteerde ingrediënten bevat uit landen als India en China'. Ook stelt de IGZ dat 'groothandels geen sluitend systeem hebben om de introductie van illegale namaakgeneesmiddelen te voorkomen'. Dit jaar deed zich nog een probleem voor met een salbutamolinhalator.

Voorts kan het preferentiebeleid het risico op vergissingen door de patiënt en de apotheek verhogen, kan het leiden tot therapieontrouw en kan het beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen veroorzaken. Zorgverzekeraars zouden ten behoeve van de patiëntveiligheid minder vaak en ook bij minder middelen hun preferente middelen moeten wijzigen.

Actief controleren

Ondanks bovenstaande kanttekeningen blijft generiek voorschrijven evenals in Gebu 1996; 30: 39-44 de aanbeveling, omdat dit bijdraagt aan een efficiënte en goedkopere gezondheidszorg. De politiek, de registratieautoriteiten en de bevoegde autoriteit moeten erop toezien dat aan belangrijke randvoorwaarden wordt voldaan. Er moet actief worden gecontroleerd op de kwaliteit van in Nederland beschikbare geneesmiddelen. Thans is niet aantoonbaar op welke manier deze kwaliteit is gegarandeerd. Binnen het door zorgverzekeraars gevoerde beleid zouden voorkeursmiddelen minder vaak moeten worden gewijzigd en zou de keuze van het voorkeursmiddel niet op basis van de prijs maar op kwaliteit gebaseerd moeten zijn, omdat dit in het belang is van de patiënt.

Deze blog is gebaseerd op het artikel 'Bio-equivalentie en substitutie van generieke geneesmiddelen' dat verscheen in het Geneesmiddelenbulletin.

Het Geneesmiddelenbulletin stelt zich ten doel het bevorderen van rationele farmacotherapie. Hieronder wordt verstaan het voorschrijven van het juiste geneesmiddel aan een individuele patiënt of een populatie wanneer dat nodig is, volgens een doseringsschema dat overeenkomt met het meest geschikte profiel van werkzaamheid, bijwerkingen en kosten.

Dick Bijl is arts-epidemioloog en hoofdredacteur van het Geneesmiddelenbulletin. Kenny van Deventer is openbaar apotheker en voormalig hoofdredacteur van het Geneesmiddelenbulletin.